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Cell重磅丨锐博siRNA助力发现LECT2/Tie1促进肝纤维化的分子机制

肝纤维化是一种由于慢性肝病(CLDs)患者经常出现的反复肝损伤而导致肝组织中胶原蛋白和纤连蛋白等细胞外基质过度沉积的疾病。肝纤维化最常见的病因包括慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和自身免疫性肝炎。如果没有有效的干预,肝纤维化会导致肝硬化,这是全世界最常见的死亡原因之一。但由于其分子机制的不明确,目前尚无有效的治疗方法。

 

Tie (tyrosine kinase with immunoglobulin-like and epidermal growth factor homology) 家族酪氨酸激酶受体主要由Tie1和Tie2组成。已有研究表明,Tie1和Tie2及其相互作用通过调控血管生成在人类疾病的发病机制中发挥重要作用。Tie1本身在很大程度上是血管生成的孤儿受体,但它已被证明可以与Tie2结合并调节其活性,因此在正常血管的发育和功能中起着至关重要的作用。Tie1的缺失会引起血管发育受损从而导致妊娠中晚期胚胎致死率。

 

白细胞衍生的趋化因子2(LECT2)是一种16kDa的分泌蛋白,最初被鉴定为中性粒细胞的趋化因子,可刺激软骨细胞和成骨细胞的生长。近年来,越来越多的证据表明,LECT2参与许多病理状态,如败血症、糖尿病、系统性淀粉样变性、肝癌发生、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、造血干细胞的扩张/转移。然而,LECT2在肝纤维化发展中的作用及其机制仍不清楚。

为了阐明肝纤维化发病的分子机制,寻找到潜在的有效治疗方法。2019年8月29日,南方医科大学丁彦青周伟杰课题组在Cell期刊上在线发表了题为LECT2, a Ligand for Tie1, Plays a Crucial Role in Liver Fibrogenesis的研究成果,报道了LECT2/Tie1信号在肝纤维化发病机制中通过抑制门静脉血管生成并促进肝窦毛细血管化从而促进肝纤维化的分子机制。从而为肝纤维化疾病提供了潜在的诊断标志物和治疗靶标,具有十分重大的临床意义。

研究人员首先发现肝纤维化可导致外周血LECT2蛋白显著上调,并且LECT2的表达水平与肝纤维化分期相关,肝硬化程度越严重,血清LECT2水平越高。表明血清LECT2水平可能是肝硬化的一种潜在的无创生物标志物。

接下来,研究人员推测LECT2可能在机制上参与EC的生物学功能。体外实验发现LECT2可抑制EC的迁移和管形成,而通过siRNA(本研究涉及到的所有siRNA均由锐博生物提供)敲降LECT2则可逆转这些影响。体内研究表明,LECT2过表达可抑制门静脉血管生成,促进肝窦毛细血管化,加重纤维化,而在LECT2-KO小鼠中由于LECT2被敲除使得肝纤维化程度减轻。

本研究表明,门静脉血管生成和肝窦毛细血管化在肝纤维化过程中起着不同的作用,其中门静脉血管生成减弱纤维发生,而肝窦毛细血管化促进纤维发生。研究人员通过进一步的实验发现LECT2可抑制门静脉血管生成并促进肝窦毛细血管化。因此,对于有效的肝纤维化治疗方法,就需要能够同时促进门静脉血管生成和抑制肝窦毛细血管化。所以LECT2可作为一个有效的潜在治疗靶点。随后的实验也证明了利用腺相关病毒敲低小鼠体内LECT2表达对肝纤维化有明显的治疗效果,可显著减轻纤维化。

总之,研究结果表明LECT2被鉴定为孤儿受体Tie1的功能性配体,并为研究LECT2/Tie1信号在血管生成/肝窦毛细血管化和肝纤维化中的潜在作用提供了有价值的见解。具有临床意义的是,血清LECT2水平可作为肝纤维化的潜在诊断标志物,而靶向LECT2/Tie1信号通路可能为肝纤维化的治疗提供新的途径。

原文链接:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30786-X

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