摘要:关键三期临床成功!长效RNAi降脂药物,一年只需两针!

2019年8月26日,总部位于美国新泽西州的Medicines Company宣布其名为“ORION-11”的一个Inclisirna药物关键三期临床试验达到所有主要和次要终点,一年只需两针就可以降低低密度脂蛋白胆固醇,具有良好的安全性和耐受性,这又是一款基于RNAi技术的寡核苷酸药(Oligonucleotide-based Drug)。这一结果加速了该公司于今年底前提交新药上市申请,以获得监管部门批准的,具体临床数据将于9月2日在欧洲心脏病学会年会(ESC)上公布。此前寡核苷酸药主要被应用于罕见病的治疗,这一临床试验的成功以及未来真正能上市的话,将标志着在治疗拥有更多患者的大众疾病方面,RNAi技术药物具有巨大的潜力!

Medicines Company宣布将于9月2日上午8点举行投资者电话会议,计划在本季度晚些时候发布ORION-9和ORION-10的结果,以上结果预计将于2019年第四季度和2020年第一季度提交美国和欧洲药物监管机构上市申请,这一消息公布之后该公司的股票就上涨了超过10%。

什么是RNAi技术?

RNA interference (RNAi),即RNA干扰,是在生物体内普遍存在的一种生物学现象,1998年在线虫被发现,RNAi是指由双链RNA(dsRNA)介导的、由特定酶参与的特异性基因沉默现象,它可在转录后水平阻断基因的表达。2006年诺贝尔生理学或医学奖授予了RNAi现象发现者——斯坦福大学的Andrew Fire教授和马萨诸塞大学医学院的Craig Mello教授。从技术角度有多种实现途径,作为RNAi治疗最常规的是通过化学合成的19nt~23nt 的小片段双链RNA(siRNA)在细胞内与同源互补的mRNA结合,能特异性地降解靶基因的mRNA,从而产生相应的基因功能表型缺失。RNA干扰不仅在基础科研中得到了广泛应用,也带来全新的治疗应用。2018年8月10日,Alnylam Pharmaceuticals用于治疗hATTR淀粉样变性的疾病的RNAi药物Patisiran正式获得美国FDA批准上市,标志了基于RNAi技术的核酸药在疾病治疗领域的关键程碑。

低密度脂蛋白胆固醇及其PCSK9靶点

《中国成人血脂异常防治指南》显示,中国成人血脂异常总体患病率高达40.4%。人群血清胆固醇水平的升高将导致2010-2030年期间我国心血管病事件约增加920万。美国有一亿多20岁以上的成人总胆固醇水平超过200 mg/dl(正常值<200mg/dl), 近3100万人总胆固醇水平超过240 mg/dl,69%的美国成人低密度脂蛋白(LDL)胆固醇(俗称坏胆固醇)水平超过100mg/dl(正常值<100mg/dl),肥胖及高甘油三酯的发生率成倍增加(33%)。
PCSK9是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶,主要由肝脏产生,PCSK9与肝细胞表面的LDL受体(LDL-R)结合而使LDL-R降解,进而使肝细胞对LDL-C颗粒清除能力下降,则导致血液中LDL水平升高。研究发现,PCSK9功能丧失性突变可以降低LDL-C水平,也显著降低了心血管事件的风险。相反,PCSK9的功能获得性突变升高了LDL-C水平和心血管事件的风险。因此,抑制PCSK9是降低LDL胆固醇治疗的合理靶点,抗PCSK9药物迅速成为降脂治疗研究的热点,制药公司纷纷加入抗PCSK9药物的研究。目前用于降低LDL-C的汀类药物,对于严重高胆固醇血症(如家族性高胆固醇血症)患者及他汀不耐受患者均得不到控制,而针对PCSK9的抗体类药物面临着极高的成本或频繁给药问题。因此,采用创新的疗法来替代他汀类治疗或抗体联合治疗成为解决这一大众化心血管疾病的迫切需求。

图1. PCSK9靶点及其抗PCSK9治疗机制示意图
(图片来源:https://www.mayoclinic.org/medical-professionals/cardiovascular-diseases/news/pcsk9-inhibition-a-game-changer-in-cholesterol-management/mac-20430713)

Inclisirna治疗LDL机制与GalNac靶向递送系统

Medicines Company的Inclisiran是一类siRNA药物,它直接与编码PCSK9蛋白的mRNA互补结合,在体内形成RISC复合物,通过RNAi机制使翻译PCSK9蛋白的mRNA降解,从而阻止肝脏PCSK9蛋白生成,让肝脏中更多LDL受体暴露并与血液中的LDL结合,再将其并入肝细胞中将它们从血液中清除。由于该特异性的RISC复合物可以在相对较长的时间内持续发挥作用,因此不需要多次给药仍可以发挥治疗效果。这款基于RNAi的Inclisirna优势在于患者仅需要每年接受2次皮下注射,就可以控制血液中的胆固醇水平,为患者提供了更加人性化和便捷的治疗方案。Inclisiran采用了Alnylam Pharmaceuticals公司开发的肝靶向的GalNAc递送系统,这次关键的三期临床试验成功,证明了GalNAc递送系统在siRNA药物递送方面具有很大的应用潜力。

图2. Inclisirna治疗LDL的作用机制示意图
(图片来源:Kosmas et al, (2018). Inclisiran: A New Promising Agent in the Management of Hypercholesterolemia. Diseases, https://doi.org/10.3390/diseases6030063)

GalNAc-siRNA是糖类化合物与siRNA形成的共轭物,将N-乙酰化的半乳糖胺(GalNAc)以三价态的方式共价缀合到不同序列的siRNA的正义链3′或5’末端,形成多糖-siRNA共轭物。GalNac能够与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor,ASGPR)结合,并且实现siRNA共轭物特异性结合膜蛋白进入胞内。因此,将GalNac缀合在siRNA的末端能够促使siRNA向肝脏细胞的靶向运送。

图3. GalNAc-siRNA分子结构与缀合示意图 【改自Essentials of Glycobiology (2009)】

跟许多药物递送系统一样, GalNac缀合的siRNA候选药物也可能导致严重肝脏毒副作用,那么如何减小这一毒副作用呢?Alnylam Pharmaceuticals研究发现,RNAi药物在肝细胞内溶酶体内过度富集或用于提高siRNA药物稳定性的化学修饰不是导致肝毒性的原因,而siRNA药物的脱靶效应是导致肝毒性的关键原因。研究人员利用siRNA和microRNA与mRNA结合的不同机理,在siRNA序列中特意加入了一个无法与任何碱基配对的核苷酸,大幅度降低了它以miRNA的作用方式调节其它mRNA转录后的机会,显著降低了RNAi药物的肝脏毒性。还发现能阻断正义链负载的RISC活性减轻了肝脏毒性,上述研究结果已发表于Nature子刊。[Maja M. Janas, et al. Nature Communications 9: 723 (2018)]。Alnylam Pharmaceuticals研发发现,这中siRNA设计策略可能将RNAi疗法在临床试验中因为肝脏毒性的失败率从30~40%降低到5%左右。

Inclisirna临床疗效

在Medicines Company此次关键的三期临床实验中,大约1,600名患者被随机分配接受Inclisiran或安慰剂,参加实验的患者为动脉粥样硬化性心血管疾病或具有同级别的高胆固醇水平的患者,或者即便使用最大耐受剂量的他汀类疗法,LDL-C水平仍然得不到控制。该试验主要终点是在接受治疗17个月之后,LDL-C水平与基线相比的下降幅度。实验结果证明,不同角度试验结果均达到了此次临床实验的所有主要终点和次要终点,与之前发布的1期、2期效果相当。Evercore ISI分析师Umer Raffat称此次 “ORION-11”三期临床试验是一个“重要里程碑”,Inclisiran将有望最终成为治疗高胆固醇的第一个“疫苗”

2017年4月Medicines Company等单位在《新英格兰》发布了Inclisiran治疗LDL胆固醇升高的高心血管风险患者二期临床数据 [N Engl J Med 2017; 376:1430-1440]。临床实验结果证明,针对升高的LDL胆固醇高心血管风险患者,Inclisiran可降低PCSK9蛋白和LDL胆固醇水平。一针注射PCSK9 的RNA干扰药物,半年以后受试者的低密度胆固醇水平与基线相比还低47%。除此之外其它致动脉粥样脂的水平也明显下降,其中包括脂蛋白下降77%、总胆固醇浓度下降55%、载脂蛋白B下降72%

图4. 二期临床:Inclisiran对PCSK9和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平的影响

期待Inclisiran的未来

Medicines Company在2013年从Alnylam Pharmaceuticals公司获得Inclisiran许可并预付2500万美元,筹集1.8亿美元用于里程碑款。Alnylam表示已经获得了3000万美元的里程碑款,如果在美国获得批准,支付额度将增加2500万美元。若获批上市,它将与另外两种针对PCSK9抑制抗体药竞争:Amgen的Repatha和Sanofi以及Regeneron的Praluent。

RNAi药物的疗效跟踪给药次数无关,其生产成本低于抗体生产,故有望进一步缓解降脂药的价格压力。我们非常期待基于RNAi疗法早日获批上市,为全球无数患者提供更佳的疗效和治疗体验,希望RNAi在更多大众疾病中发挥重要潜力!

锐博生物提供siRNA药物开发和GMP生产服务

图5. 锐博生物位于广州开发区的寡核酸原料药生产基地

锐博生物成立于2004年,专注于核酸药物(包括siRNA、反义核酸及其它)开发与生产,提供业界领先的一体化核酸药物CRO和CDMO服务,包括寡核苷酸药物设计、高通量合成与筛选、先导分子的发现与优化、靶向给药系统开发、候选药物的药效研究、寡核苷酸药物CMC服务(工艺开发、分析方法开发与验证、稳定性研究和标准品研究)以及GMP生产等服务

锐博生物年底将建成亚洲最大的GMP寡核酸药物生产基地,规划超过20,000平方米,其中生产车间达到2,700平方米,QC实验室1700平方米,无菌灌装和成品车间2,500平方米。单批次的冻干粉最大生产量达到20Kg,并拥有5条不同生产规模的生产线,通过灵活生产满足客户多样化需求,充足的产能确保更经济和更高效的交付项目。

我们致力于让合作伙伴加快从概念到商业化生产和上市进程,节省宝贵的时间和成本,通过开展广泛和深入的合作,全面助力更多创新核酸药物走向临床和上市并惠及全球。

参考文献
[1]The Medicines Company Announces Positive Topline Results from First Pivotal Phase 3 Trial of Inclisiran.
https://www.themedicinescompany.com/investor/pr/3992694/Medicines Co.’s PCSK9 drug succeeds in first Phase 3 test.
[2]https://www.biopharmadive.com/news/medicines-company-inclisiran-orion-11-pcsk9-ldl-cholesterol/561667/
[3] Setten et al., (2019). The current state and future directions of RNAi- based therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-019-0017-4
[4] Kosmas et al, (2018). Inclisiran: A New Promising Agent in the Management of Hypercholesterolemia. Diseases, https://doi.org/10.3390/diseases6030063
[5] Nonclinical Safetry Evaluation of GalNAc-siRNA Conjugates. Retrieved August 26, 2019
https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2018/05/ABS_Capella-Slides_FINAL05092018.pdf
[6]N Engl J Med 2017; 376:1430-1440 DOI: 10.1056/NEJMoa1615758
[7]Jellinger PS et al. Endocr Pract. 2017 Apr;23(Suppl 2):1-87
[8] Maja M. Janas, et al. Selection of GalNAc-conjugated siRNAs with limited off-target-driven rat hepatotoxicity, Nature Communications 9: 723 (2018)
https://www.nature.com/articles/s41467-018-02989-4
[9]PCSK9 inhibition: A game changer in cholesterol management.
https://www.mayoclinic.org/medical-professionals/cardiovascular-diseases/news/pcsk9-inhibition-a-game-changer-in-cholesterol-management/mac-20430713

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