MARCKSL1-2通过募集SUZ12抑制HDAC1并提高miR-200b来逆转肺腺癌细胞对多西他赛的耐药性
发表期刊：Mol Cancer
影响因子：41.444
发表日期：2022年7月21日
方法和结果：本研究探讨了LncRNA MARCKSL1-2（MARCKSL1-transcript variant 2, NR_052852.1）在LAD细胞DTX耐药中的作用。结果发现，在DTX耐药的LAD细胞中，MARCKSL1-2的表达显著降低。通过功能获得性或缺失性实验、集落形成实验、EdU检测、TUNEL实验和流式细胞术分析发现MARCKSL1-2抑制了亲本和DTX耐药LAD细胞的生长和DTX耐药。此外，研究发现MARCKSL1-2通过增加miR-200b表达和抑制HDAC1在LAD中发挥作用。机制上，MARCKSL1-2将zeste 12（SUZ12）的抑制因子募集到组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）的启动子，以增强HDAC1启动子的组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3），从而降低HDAC1的表达。MARCKSL1-2通过阻断HDAC1对miR-200b启动子组蛋白乙酰化修饰的抑制作用上调miR-200b。此外，使用小鼠异种移植肿瘤模型的体内分析支持了MARCKSL1-2的过表达减弱了LAD肿瘤中的DTX耐药。
结论：本研究证实了MARCKSL1-2通过募集SUZ12消除HDAC1对miR-200b的抑制作用，从而减轻了LAD细胞中的DTX耐药。MARCKSL1-2可能是改善LAD化疗的理想靶点。
Fig1. MARCKSL1-2通过募集SUZ12抑制HDAC1并提高miR-200b来逆转肺腺癌细胞对多西他赛耐药的机制模型图
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35864549/
心肌细胞特异性长链非编码RNA调节心脏中Triadin基因的可变剪接
发表期刊：Circulation
影响因子：39.918
发表日期：2022年7月18日
背景：Ca2+稳态异常与心律失常和心力衰竭有关。Triadin在心肌细胞Ca2+稳态中起重要作用。单个triadin基因的可变剪接产生多个triadin亚型。小鼠MT-1或人类Trisk32是以心脏为主的亚型，由triadin外显子1至8编码。在人类中，导致心脏中Trisk32水平降低的triadin基因突变可导致心脏功能障碍和心律失常。心脏中Trisk32水平降低在心力衰竭患者中也很常见。然而，维持心脏中triadin异构体组成的机制仍然不清楚。
结果：本研究报道了心肌细胞特异性lncRNA Trdn-as至少部分地通过调节triadin基因的可变剪接来维持心脏功能。在小鼠中敲除Trdn-as会下调心脏triadin、损害Ca2+处理并导致过早死亡。Trdn-as基因敲除小鼠在响应儿茶酚胺刺激时易发生心律失常。Trdn-as敲除心肌细胞中心脏triadin水平的正常化足以恢复Ca2+处理。最后，Trdn-as与心肌细胞核中的丝氨酸/精氨酸剪接因子共定位并相互作用，对于将剪接因子有效募集到triadin前体mRNA至关重要。
结论：这些发现揭示了可变剪接的调节作为一种新的机制，长链非编码RNA通过这种机制控制心脏功能。这项研究表明通过靶向长链非编码RNA或调节可变剪接的途径，有可能用于心脏病的潜在治疗。
Fig2. Trdn-as调节心脏中triadin异构体组成的模型
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35862102/
lncRNA微调水杨酸生物合成以平衡植物免疫和生长
发表期刊：Cell Host Microbe
影响因子：31.316
发表日期：2022年7月30日
植物免疫的组成性激活不利于植物的生长发育。本研究揭示了长链非编码RNA（lncRNA）在微调植物免疫和生长平衡中的作用。研究人员发现一种称为水杨酸生物发生控制器1（SABC1）的lncRNA，其可抑制免疫并促进健康植物的生长。SABC1将多梳抑制复合物2募集到其邻近基因NAC3（编码NAC转录因子）中，以通过H3K27me3减少NAC3的转录。NAC3激活ICS1（异分支酸合酶1）的转录，ICS1是催化水杨酸（SA）生物合成的关键酶。因此，SABC1通过减少NAC3和ICS1的转录来抑制SA的产生和植物免疫。在病原体感染后，SABC1被下调以抑制植物对细菌和病毒的抵抗力。总之，本研究结果揭示了lncRNA SABC1作为通过调节SA生物合成来平衡植物防御和生长的分子开关。
Fig3. lncRNA SABC1调节植物免疫和生长平衡的工作模型
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35908550/
METTL3诱导的mmu-LncRNA 121686/has-lncRNA 520657通过靶向miR-328-5p/HtrA3信号轴驱动AKI的进展
发表期刊：Mol Ther
影响因子：12.910
发表日期：2022年7月21日
急性肾损伤（AKI）的发病机制仍不完全清楚，缺乏有效的干预措施。本研究探讨了METTL3是否通过调节细胞死亡参与AKI的进展。报道了PT-METTL3-KO通过抑制肾细胞凋亡显著抑制缺血诱导的AKI。此外，本研究还发现在抗霉素处理的BUPMT细胞和小鼠缺血再灌注（I/R）诱导的AKI模型中mmu-lncRNA 121686的表达上调。功能上，mmu-lncRNA 121686可以促进I/R诱导的小鼠肾细胞凋亡。机制上讲，mmu-lncRNA121686作为竞争性内源性RNA（ceRNA）可防止microRNA miR-328-5p介导的Htra3（高温需求因子A3）的下调。PT-mmu-lncRNA 121686-KO小鼠通过miR-328-5p/HtrA3轴显著改善缺血诱导的AKI。此外，与lncRNA 121686同源的hsa-lncRNA 520657可作为miR-328-5p海绵并上调Htra3以促进I/R诱导的人肾细胞凋亡。有趣的是，研究发现mmu-LncRNA 121686/hsa-lncRNA 520657上调依赖于m6A修饰后的METTL3。通过METTL3过表达可体外诱导Mmu-LncRNA 121686/miR-328-5p或hsa-lncRNA 520657/miR-328-5p/HtrA3轴；相反，这种效应被METTL3 siRNA减弱了。此外，本研究发现PT-METTL3-KO或METTL3 siRNA通过下调mmu-lncRNA 121686/miR-328-5p/HtrA3轴显著抑制缺血、脓毒症和万古霉素诱导的AKI。总之，本研究数据表明METTL3/mmu-LncRNA121686/hsa-lncRNA 520657/miR-328-5p/HtrA3轴可能作为AKI的治疗靶点。
Fig4. 作用模型示意图
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35869629/
N6-甲基腺苷修饰的lncRNA LINREP通过募集PTBP1/HuR复合物促进胶质母细胞瘤进展
发表期刊：Cell Death Differ
影响因子：12.067
发表日期：2022年7月23日
多形性成胶质母细胞瘤（GBM）被公认为成人中最具侵袭性的原发性脑肿瘤。它的典型特征是高异质性，这与广泛的基因突变和复杂的可变剪接（AS）谱相对应。多嘧啶束结合蛋白1（PTBP1）被称为AS中的主要抑制性剪接因子，参与了GBM中多个前体mRNA（pre-mRNA）的外显子跳跃事件。然而，调节PTBP1表达和活性的精确机制仍有待阐明。本研究为基因间长链非编码RNA（LINREP）在PTBP1诱导的AS调节中的作用提供了证据。LINREP与PTBP1和人类抗原R（HuR, ELAVL1）蛋白复合物相互作用并保护PTBP1免受泛素-蛋白酶体降解。因此，通过外显子跳跃产生广谱PTBP1诱导的剪接变体，特别是对于网状内皮素4（RTN4）外显子3的跳跃。有趣的是，LINREP还促进了核UPF1从PTBP1的解离，这增加了PTBP1与RTN4转录本的结合，从而在一定程度上增强了RTN4外显子3的跳跃。此外，通过依赖于N6-甲基腺苷（m6A）形成和鉴定的方式，HuR的募集对于稳定LINREP至关重要。总之，本研究结果证明了LINREP在人类GBM中对PTBP1诱导的AS及其m6A修饰方式的双重调节的功能意义，暗示HuR/LINREP/PTBP1轴可能作为GBM的潜在治疗靶点。
Fig5. LINREP在GBM发展中的机制示意图
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35871232/
