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肺癌是最常见的癌症,也是全球癌症相关死亡的主要原因。它分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC约占所有肺癌病例的85%,而肺腺癌(LUAD)是最常见的亚型,占病例的40%以上。尽管最近在靶向治疗和免疫疗法方面取得了进展,但肺癌患者的5年生存率仍然很低,根据肿瘤分期和区域淋巴结状态的不同,生存率从4%到17%不等。因此,鉴定与肺癌进展密切相关的早期诊断和治疗生物标志物具有重要的临床意义。

长链非编码RNAs(lncRNAs)是一类长度超过200个核苷酸的转录本,其蛋白质编码潜力有限或无编码潜力。近年来,lncRNA通过控制细胞核中的核结构和转录,以及通过调节细胞质中的mRNA稳定性、翻译和翻译后修饰,正在成为基因表达网络中的重要调节因子。据报道,几种lncRNAs,如Xist、TUG1、lnc-IGFBP4-1、LINC00336和LINC01123,在肺癌中异常表达,并显示调节肺肿瘤的发生和进展。例如,TUG1与EZH2的增强子结合并调节LIMK2b的表达,从而促进SCLC的细胞生长和化疗耐药。此外,LINC00336作为miR6852的内源性海绵调节肺癌中胱硫醚-β-合酶(CBS)的表达和铁死亡。然而,lncRNAs在肺癌发生中的调控机制尚不明确。

近日,浙江大学医学院陆燕教授和刘鹏渊教授课题组在Journal of Hematology & Oncology(IF17.383)期刊发表了题为LCAT3, a novel m6A-regulated long non-coding RNA, plays an oncogenic role in lung cancer via binding with FUBP1 to activate c-MYC的研究论文。鉴定并报道了一种肺中新型致癌lncRNA LCAT3,并揭示了LCAT3-FUBP1-MYC轴是LUAD的潜在治疗靶点。

 

 

 

首先,研究人员通过分析TCGA中肺癌组织的RNA测序(RNA-seq)数据鉴定了一种新型lncRNA LCAT3(肺癌相关转录本3),发现其在肺癌组织中显著上调,并且与预后不良呈正相关。随后,通过生信分析及MeRIP-seq发现LCAT3上调可归因于由甲基转移酶样蛋白3(METTL3)介导的N6-甲基腺苷(m6A)修饰,导致LCAT3稳定化。

 

Fig1. METTL3通过m6A修饰上调LCAT3

 

功能缺失性分析显示,LCAT下调在体外显著抑制肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭,在体内异种移植模型中抑制肿瘤的生长和转移。此外,LCAT3敲低诱导细胞周期阻滞在G1期。机制上,LCAT3与远端上游元件结合蛋白1(FUBP1)相互作用,导致c-MYC表达的反式激活,从而促进肺癌细胞的增殖、生存、侵袭和转移。

 

Fig2. LCAT3-FUBP1-MYC轴调控肺癌细胞增殖、迁移和侵袭的模型

 

总之,该研究结果表明LCAT3在增强肺癌细胞的恶性表型中发挥了关键作用,揭示了LCAT3-FUBP1-cMYC轴的致癌作用,并将其表征为一种十分有前景的预后生物标志物和肺癌的潜在治疗靶点。

 

原文链接:https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01123-0

 

 

 

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