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骨关节炎(OA)的特征是关节软骨的进行性丧失。它可以影响所有关节组织,导致关节功能障碍和疼痛,以及全身和机体变化,如降低生活质量、引发或加重合并症、减少预期寿命。目前对OA的治疗一般仅限于侵入性关节置换和对症治疗;因此,迫切需要确定新的疾病机制,以便用于开发更有针对性的疗法。在OA中,软骨细胞死亡减少了OA中的软骨细胞密度,剩余的软骨细胞被细胞因子和生长因子激活,导致分解代谢过程和异常分化/功能的启动,从而降解细胞外基质(ECM)。在关节软骨的发育和维持过程中控制关节软骨细胞分化的分子机制正在被研究,这有可能导致新的治疗干预。

miRNAs是一类小的非编码RNAs,通过促进信使RNA(mRNA)降解和/或抑制蛋白质编码mRNAs的翻译,在生物过程中作为基因表达的负调节因子发挥关键作用。miRNAs在软骨发育和稳态中都起着关键作用,并参与OA的发病机制。miR-140显示出软骨特异性表达模式,其表达受Sox9诱导。它在正常成熟关节软骨中强烈表达,在OA软骨中其表达水平显著降低。此外,miR-140敲除小鼠表现出早发性OA样变化的表型,表明miR-140起到维持软骨稳态的作用。其他在软骨中表达的miRNAs已被鉴定并表现出可调节分化、细胞存活、炎性细胞因子的产生和基质降解酶。

通常情况下,只有一条Dicer依赖性miRNA双链体被并入到RNA诱导的沉默复合物(RISC)中,以形成功能性和成熟的miRNA复合物。这种选择被认为是基于那条链的热力学参数。然而,最近的报告指出,在特殊情况下,可以产生两种不同的miRNAs,尽管它们的功能相关性尚未完全了解。

近日,东京医科齿科大学Hiroshi Asahara研究组在Nature Communications期刊上发表了Both microRNA-455-5p and -3p repress hypoxia-inducible factor-2α expression and coordinately regulate cartilage homeostasis的研究论文,揭示了miRNA-455-5p和-3p抑制HIF-2α表达并协同调节软骨稳态的功能机制。

 

 

研究发现来自同一前体miR-455(pre-miR-455)的miR-455-5p和-3p的表达均因Sox9的过表达而上调,Sox9是软骨分化和功能的必需转录因子。并且miR-455-5p和-3p在正常关节软骨的人类软骨细胞和小鼠原代软骨细胞中均高表达。

 

Fig1. 软骨细胞中miR-455-5p和-3p的表达

 

最近有报道称,年老的miR-455-3p敲除小鼠表现出膝关节软骨显著退化,表明miR-455-3p是一个关键的软骨稳态调节因子。然而,miR-455在软骨稳态中的功能机制在很大程度上仍然未知。因此,Hiroshi Asahara研究组生成了miR-455敲除小鼠,发现在6个月大时观察到酷似OA的软骨退变和软骨退变相关基因的表达升高。

 

Fig2. miR-455敲除小鼠表现出OA样表型

 

使用基于细胞的miRNA靶标筛选系统,Hiroshi Asahara研究组将HIF-2α(一种软骨稳态分解代谢因子)鉴定为miR-455-5p和-3p的直接靶标。在6个月大的miR-455敲除软骨中敲低HIF-2α可以挽救软骨退变相关基因表达的升高。

 

Fig3. EPAS1是miR-455-5p和-3p的直接靶点

 

此外,为了检测miR-455s的治疗效果,Hiroshi Asahara研究组在OA模型小鼠中过表达miR-455s。结果发现过表达miR-455-5p和-3p可保护小鼠OA模型中的软骨退变,强烈暗示miR-455-5p和-3p通过靶向Hif-2α支持关节软骨稳态,证明其潜在的治疗价值。

 

Fig4. miR-455s在OA中的潜在治疗作用

 

本研究结果还表明在OA治疗中使用多种miRNAs可以发挥更大的作用。并证实了miRNA和宿主mRNA在OA模型中的叠加效应。暗示结合多个miRNA注射可能会导致更有效的OA治疗。

 

 

 

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-021-24460-7

 

 

 

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